黄连和两面针是民族药材库中的瑰宝，早在一千八百年前的汉代，中国首部中药典籍《神农本草经》就系统总结了黄连和两面针（蔓椒）的药用价值。小檗碱和两面针碱作为黄连和两面针的主要活性成分，具有广泛的生物活性和药物研究价值。近年在药物化学家不断的努力下，一系列重要进展被报道：1999年，日本科学家Fujiwara报道小檗碱可以通过抑制环氧化酶-2在结肠癌细胞中的表达，从而抑制结肠癌；2006年，葛兰素史克制药公司科学家Brusq报道了小檗碱通过激活AMP（单磷酸腺苷）激酶，抑制脂质合成从而降脂的原理；同年，上海药物所李佳研究员报道了小檗碱可能通过AMP（单磷酸腺苷）-AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）-p38MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）通路，影响葡萄糖摄取达到降血糖的作用；2007年，日本科学家Maruyama报道了小檗碱通过调节人神经胶质瘤细胞中的β-淀粉样前体蛋白以降低该蛋白的产生，从而起到对阿尔茨海默症的治疗效果；2018年，中国医学科学院宋丹青研究员报道了多个小檗碱修饰物，作为以吲哚胺2,3-双加氧酶为靶点的肿瘤免疫治疗分子；2019年，上海药物所蒋华良院士团队通过对小檗碱分子改造，获得抗前列腺增生的I类新药喹诺利辛，顺利进入临床一期，这为基于小檗碱分子结构的药物发现开辟了里程碑式的突破。
图1. 小檗碱和两面针碱的构效关系
小檗碱和两面针碱的药物构效关系如图1。对于小檗碱骨架，胡椒基在降糖调脂和抗癌作用中必须保留，但其代谢不稳定；7位N修饰是通过异喹啉环还原后季铵化，N阳离子中心对于抗肿瘤作用有较大影响；8和13位主要是烷基修饰，链长短影响小檗碱脂溶性，亲脂性修饰可以提高抗菌活性，但会降低抗肿瘤活性；9位甲氧基可以选择性脱除得到酚羟基，进而通过酯键、醚键等方式进行连接，是修饰最多的位点，多数可以提高抗肿瘤活性，连接基团不同对各类癌细胞具有多样的活性（如9-O-二烯基小檗碱抗人肝癌细胞活性是小檗碱的102倍；9-O-桂皮酸小檗碱在浓度30 mg/(Kg•D)时对小鼠腹膜内肉瘤菌株有95%的抑制作用）；10、11和12位点修饰后会影响降脂活性。对于两面针碱骨架，1位修饰报道较少，引入芳基可以提高抗菌活性；6位氧化成酰胺，同时5位N上连接不同末端脂肪胺，能够提高抗Topo I（拓扑异构酶I）的活性，从而提高以Topo I为靶点的抗癌活性，如结肠癌、急性淋巴白血病等；在7和8位引入烷基醚，可增强抗宫颈癌活性；在9、11和12引入脂肪胺，或将12位C用N原子替换，均可以提高抗Topo I活性。
就目前对这两类生物碱的结构改造，小檗碱的研究主要集中于对小檗碱分子官能团的直接修饰，这种做法限制了小檗碱骨架改造的官能团多样性和位点选择性：如小檗碱1和4位修饰，通常运用亲电反应进行烷基化或酰基化，无法实现化学选择性，更可能发生的位点是12位；5和6位烷基链的修饰则更加困难，在非氧化芳香化的条件下，只能通过自由基反应实现修饰，而异喹啉季铵盐并不能有效兼容自由基。而对两面针碱骨架，为了在合成过程中避免化学选择性问题的出现，2和3位往往都是相同官能团，同时4位的修饰也未见报道；1和12位的修饰主要在两面针骨架上进行的亲电反应，如傅克烷基化与酰基化，化学反应模型单一，官能团选择性受限；6位修饰主要通过5位N季铵化后亲核反应，如醇、胺、格氏试剂的进攻，往往只能引入醚、脂肪胺或烷基链。因此，开发官能团兼容性好和修饰位点多的新合成路线，将对这两类生物碱成药发现起到推动作用。
华东师范大学姜雪峰（
点击查看介绍）课题组基于“生物碱调控多样性合成”理念 (Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 14960; J. Am. Chem. Soc., 2016, 138, 5218; Angew. Chem. Int. Ed., 2018, 57, 9028; J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 1334.)，对原小檗碱和原两面针碱进行了“统一”逆合成分析：原小檗碱和原两面针碱分别通过B环的C-N键切断和C-C键切断，得到一个共同的3-芳基异喹啉高级中间体，这一中间体可以由A环和C-D环通过Suzuki偶联实现，其中A环通过设计的环硼酸来定向偶联位点，C-D环3-卤代异喹啉则可由吡啶炔与取代呋喃环加成产物获得（图2）。这样整个合成就会实现高效简洁：1）一个前体，高选择性获得多取代吡啶炔；2）两个家族，原小檗碱和原两面针碱调控多样性合成；3）三个模块，汇聚式合成得到核心中间体。
图2. 原小檗碱和原两面针碱的逆合成分析
基于此策略，他们首先设计合成了模块A共4个不同取代的环硼酸化合物（图3）；其次通过设计高碘盐作为芳炔前体离去基，仅在温和条件下（叔丁醇钾为碱）即可获得多样性吡啶炔中间体模块C，与3-溴呋喃模块D发生环加成得到氧桥环产物，采用一价铱与三价钪串联催化一锅合成3-氯异喹啉，同时实现氧桥环C-O键选择性断裂，共合成8个不同取代基的3-卤异喹啉模块C-D；再与4个环硼酸模块A以排列组合的形式发生Ullmann-Ma偶联，获得24个3-芳基异喹啉高级中间体模块A-C-D（图5）。
图3. 模块A的合成
图4. 模块C-D的合成
图5. 模块A-C-D的合成
基于不同反应途径，随后调控实现了C-N键与C-C键连接来构建B环，集群式地合成了原小檗碱和原两面针碱两个家族天然产物。一方面，3-芳基异喹啉通过甲磺酰氯对醇羟基活化后发生分子内SN2亲核取代，获得24个原小檗碱类生物碱及其衍生物（图6与图7），并实现了脱氢紫堇碱（Dehydrocorydaline）的克级合成。另一方面，130 ℃下用氢氧化钾对芳基乙醇攫氢消除现场获得芳基乙烯，可见光（λ = 450 nm）照射发生6-π电环化实现C-C键连接，合成12个原两面针碱类生物碱及其类似物（图6）。
图6. 原小檗碱和原两面针碱两个家族调控合成
通过设计多取代吡啶炔和发展铱钪串联催化，快速获得3-卤异喹啉，模块化、汇聚式、多样性、家族式地调控合成36个原小檗碱和原两面针碱类生物碱。初步药效探究便获得了相较于胰腺癌治疗药物吉西他滨11%抑制率更好的结果23%（图8）。
图7. 原小檗碱类生物碱及衍生物的合成
图8. 原小檗碱和两面针碱类生物碱及其衍生物对人胰腺癌SW1990细胞抑制作用
这一研究成果近期已经在线发表于Org. Lett.上。
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Modular and Divergent Syntheses of Protoberberine and Protonitidine Alkaloids
Kai Liu, Xuefeng Jiang
Org. Lett., 2021, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c04310
导师介绍
姜雪峰
https://www.x-mol.com/groups/Jiang_Xuefeng
