【写在前面】:本期推荐的是由江苏省中医院内分泌科-南京中医药大学附属医院、南京中医药大学代谢性疾病中医药重点实验室等研究团队合作近期发表于Communications Biology的一篇文章,揭示大黄酸靶向巨噬细胞SIRT2促进肥胖小鼠脂肪组织生热机制。【期刊简介】
【摘要】(阅读原文为主)
大黄酸是大黄的一种成分,已被证明具有抗炎作用。在这里,我们表明大黄酸通过促进饮食诱导的肥胖小鼠的脂肪组织生热来减轻肥胖。我们构建了一个巨噬细胞-脂肪细胞共培养系统,并证明大黄酸通过抑制巨噬细胞中NLRP3炎性小体的激活来促进脂肪细胞的生热。此外,乙酰基分析的线索表明SIRT2是大黄酸的潜在药物靶点。我们进一步证实,大黄酸直接与SIRT2相互作用,并以SIRT2依赖的方式抑制NLRP3炎性小体的激活。SIRT2的髓系敲除消除了大黄酸诱导的肥胖小鼠脂肪组织发热和代谢益处。总之,我们的研究结果阐明,大黄酸通过调节SIRT2抑制巨噬细胞中NLRP3炎性小体的激活,从而促进肥胖期间白色脂肪组织的发热。这些发现揭示了大黄酸抗炎和抗肥胖作用的分子机制,并表明大黄酸可能成为治疗肥胖的潜在药物。
代谢性炎症与各种代谢性疾病的发病机制有关,尤其是肥胖。人们越来越多地尝试探索在肥胖背景下调节炎症的方法,以便为肥胖及其并发症制定有效的治疗策略。大黄(Rheum L.)在许多地区被用作菜肴或草药的成分,已被证明对多种炎症性疾病有益,如慢性肾病、败血症和癌症。大黄酸是大黄的主要活性成分之一,大黄也是双醋瑞因的活性代谢产物,双醋瑞宁是一种经美国食品药品监督管理局批准的治疗骨关节炎的抗炎药(口服双醋瑞林在动物和人类中完全脱乙酰基为大黄酸)。最近,有几项研究报告称,大黄酸可以减轻饮食诱导肥胖(DIO)啮齿动物的体重。然而,大黄酸抗炎和抗肥胖作用的确切机制尚不清楚。 人们普遍认为,减少白细胞介素-1β(IL-1β)的产生是大黄酸和二醋瑞因5,9抗炎活性的最突出特征,含NOD-、LRR-和pyrin结构域的3(NLRP3)炎性小体现在被认为是成熟IL-1β10的主要来源。先前研究的观点是,大黄酸主要通过抑制启动步骤中的核因子-κB(NF-κB)激活来减弱NLRP3的激活。然而,我们的研究和其他人的研究结果表明,短期用大黄酸治疗巨噬细胞可以减少NLRP3炎性小体的激活,而不会改变细胞裂解物中NLRP3或pro-IL-1β的表达,这表明存在一种潜在的机制,大黄酸直接抑制NLRP3炎症小体的组装,而不影响巨噬细胞的启动阶段。同时,巨噬细胞是脂肪组织中最丰富的免疫细胞,是肥胖期间脂肪组织炎症的关键介质。据报道,在肥胖中,代谢相关分子模式(MAMP)的多种成分激活脂肪组织巨噬细胞(ATM)中的NLRP3炎性小体,诱导单胺氧化酶A(MAOA)的表达,单胺氧化酶A负责去甲肾上腺素(NE)的降解。ATM中MAOA表达的升高会降低局部NE水平,从而损害脂肪组织的产热。综上所述,我们假设通过抑制ATM中NLRP3炎性小体的组装来促进脂肪组织的发热可能是大黄酸抗肥胖特性的基础。
在这项研究中,我们发现大黄酸通过抑制巨噬细胞中NLRP3炎性小体的激活来促进白色脂肪组织的发热。通过乙酰基分析,我们进一步确定SIRT2是大黄酸的药物靶点,因为大黄酸直接与SIRT2结合,以SIRT2依赖的方式抑制NLRP3炎性体的激活以及随后的代谢紊乱。我们的研究结果揭示了大黄酸抗炎和抗肥胖特性的分子机制。
1.大黄酸可以降低DIO小鼠的体重增加和提高胰岛素敏感性。
2.大黄酸促进DIO小鼠的白色脂肪组织生热和全身能量消耗。
3.大黄酸降低了巨噬细胞中NLRP3依赖的MAOA的表达。
4.大黄酸介导的脂肪细胞产热依赖于对巨噬细胞中NLRP3炎症小体的抑制。
5.大黄酸Rhein以SIRT2依赖的方式抑制NLRP3炎症小体的激活。
7.在髓系细胞中选择性敲低Sirt2抑制了大黄酸的代谢改善作用。
【结论与讨论】
总之,我们的研究结果阐明了大黄酸通过抑制肥胖期间巨噬细胞中NLRP3炎症小体的激活来促进白色脂肪组织的生热。此外,我们还发现大黄酸直接与SIRT2蛋白结合,并以SIRT2活性依赖的方式抑制NLRP3炎症小体的激活。这些发现揭示了大黄酸对代谢有益作用的分子机制,提示大黄酸可能成为治疗肥胖的潜在药物。